Brèves notes sur le décès d'une cellule programmée
La mort cellulaire programmée est un processus induit et ordonné dans lequel la cellule participe activement à sa propre mort.
La mort cellulaire programmée est un facteur critique pour le maintien de la régulation homéostatique de nombreux types de cellules. Pour chaque cellule, il y a un temps pour vivre et un temps pour mourir. Chaque jour, des millions de leucocytes sont produits et libérés de la moelle osseuse dans la circulation. Les leucocytes ont une demi-vie de quelques jours seulement. Après quelques jours, les leucocytes meurent par mort cellulaire programmée. Si les leucocytes ne meurent pas, il y aura une accumulation de leucocytes dans le sang, ce qui peut interférer avec la nature fluide du sang.
Le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2002 a été décerné conjointement à trois scientifiques, Sydney Brenner, Robert Horvitz et John Sulston, pour leurs découvertes concernant la «régulation génétique du développement d'organes et de la mort cellulaire programmée». Ils ont utilisé le nématode «Caenorhabditis elegans» comme modèle et ont identifié les gènes clés régulant la mort cellulaire programmée. C. elegans est un petit ver transparent dont le temps de génération est court et qui permet de suivre la division cellulaire directement sous le microscope. La mort cellulaire programmée ou l'apoptose est un processus conservé au cours de l'évolution. Les vertébrés ont évolué dans l’ensemble des familles de gènes ressemblant aux gènes de mort cellulaire des nématodes.
Les cellules subissent une mort programmée ou une apoptose pour deux raisons:
1. La mort cellulaire programmée est nécessaire au bon développement de l'organisme.
je. L'apoptose provoque la résorption de la queue du têtard lors de sa métamorphose en grenouille.
ii. La mort apoptique des cellules entraîne l'élimination des tissus situés entre les doigts et les orteils du fœtus.
iii. L'apoptodis provoque la desquamation de l'endomètre (la paroi interne de l'utérus) au début de la menstruation.
2. La mort cellulaire programmée est nécessaire pour éliminer les cellules hôtes, qui peuvent constituer une menace pour l'hôte.
je. Les cellules infectées par des virus doivent être éliminées du corps. Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) induisent la mort apoptique des cellules infectées par le virus par le biais de l'enzyme granzyme.
ii. Après une période souhaitée de réponse immunitaire à médiation cellulaire, les LTC devraient être éliminés. Sinon, les CTL pourraient nuire à l'hôte. Les CTL induisent l'apoptose entre eux. De plus, un CTL peut induire une apoptose en soi.
Les cellules en cours de mort cellulaire programmée présentent de nombreuses modifications morphologiques, appelées apoptose.
Les modifications morphologiques suivantes sont observées dans une cellule en mort apoptotique:
je. Diminution du volume cellulaire.
ii. Modifications du cytosquelette, entraînant un saignement de la membrane.
iii. Condensation de la chromatine et dégradation de l'ADN en petits fragments.
La cellule apoptique libère de nombreux corps apoptiques liés à la membrane contenant des organites intacts. Les corps apoptotiques sont phagocytés par les macrophages. Lors de la mort apoptique, le contenu de la cellule de teinture ne sera pas libéré à l'extérieur (s'il est libéré à l'extérieur, il affectera les cellules proches et provoquera une réponse inflammatoire). Le contenu de la cellule apoptique est libéré sous forme de corps apoptiques liés à la membrane et les corps apoptiques sont phagocytés par les macrophages.
Les caractéristiques d'une cellule en train de mourir par traumatisme (appelée nécrose) diffèrent de celles d'une cellule en train de mourir par apoptose. Les protéases libérées par une cellule nécrotique peuvent endommager les cellules voisines et les matériaux libérés par la cellule nécrotique stimulent une réponse inflammatoire, ce qui conduit à l'invitation de cellules inflammatoires sur le site de la cellule nécrotique. Tandis que les fuites de contenu cellulaire d'une cellule apoptique sont minimisées afin que les cellules voisines ne soient pas affectées et que les réponses inflammatoires ne soient pas induites.
Le stimulus ou le signal d'apoptose peut provenir de l'extérieur des cellules (extrinsèque) ou de l'intérieur des cellules (intrinsèque ou mitochondrial).
je. Les signaux extrinsèques induisent l'apoptose par (a) la liaison des ligands inducteurs de mort extrinsèques aux récepteurs de la surface cellulaire et (b) par l'action de l'enzyme granzyme sécrétée par les cellules T cytotoxiques. Granzyme induit la mort apoptique de cellules infectées par un virus et de cellules néoplasiques.
ii. Suite à un stress sur les cellules (comme une exposition à des radiations, à des produits chimiques ou à des infections virales), les signaux intrinsèques sont initiés. En général, les signaux intrinsèques initient l'apoptose via l'implication des mitochondries.
Caspases:
Les caspases sont des protéases cytoplasmiques. Les caspases diffèrent des autres protéases en ce qu'elles ont une cystéine essentielle dans leurs sites actifs. Les caspases coupent également les protéines cibles au niveau de résidus asparates particuliers. Les caspases sont présentes dans le cytoplasme sous forme de précurseurs inactifs appelés procaspases. Les procaspases sont clivées pour libérer les caspases actives. Les procaspases du cytoplasme sont activées par de nombreux signaux intracellulaires et extracellulaires. Jusqu'à présent, plus de 10 caspases humaines ont été identifiées.
Au cours de l'apoptose, l'ADN chromosomique est clivé en petites unités nucléosomales. Les caspases des enzymes cytoplasmiques provoquent une dégradation nucléaire par différents mécanismes.
je. Une enzyme, la DNase activée par la caspase (CAD), provoque la fragmentation de l'ADN en unités nucléosomiques (comme le montrent les tests d'échelle d'ADN). Normalement, la CAD existe sous la forme d'un complexe inactif avec la ICAD (inhibiteur de la CAD; facteur de fragmentation de l'ADN 45). Les caspases, y compris la caspase-3, coupent la DCIC et libèrent la CAD, ce qui entraîne une fragmentation rapide de l'ADN nucléaire.
ii. L'enzyme poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) est impliquée dans la réparation de l'ADN endommagé. La caspase-3 coupe la PARP et empêche les fonctions de réparation de l'ADN de la PARP.
iii. Les caspases inactivent l’enzyme nucléaire ADN topoisomérase II, essentielle à la réplication et à la réparation de l’ADN.
iv. Les caspases décomposent les protéines structurelles de la matrice nucléaire et du cytosquelette et entraînent l’effondrement du noyau et du cytoplasme. Les lamines sont des protéines intranucléaires qui maintiennent la forme du noyau et facilitent les interactions entre la chromatine et la membrane nucléaire. La caspase-6 dégrade les lamines, ce qui entraîne la condensation de la chromatine et la fragmentation nucléaire.
v. Les caspases décomposent les protéines nécessaires à l'adhésion des cellules, entraînant la libération de cellules apoptiques à partir de cellules adjacentes.
vi. Un certain nombre de molécules de signalisation, de régulateurs du cycle cellulaire et de facteurs de transcription sont dégradés par les caspases.
Les caspases fonctionnent comme une cascade, comme l'activation en cascade des composants du complément lors de l'activation du complément. Il existe un certain nombre de mécanismes par lesquels la cascade de caspases peut être activée.
1. Les ligands induisant la mort se lient aux récepteurs de la surface cellulaire.
↓
Les caspases initiateurs, telles que la caspase-8 ou la caspase-10, sont activées.
↓
Les caspases initiateurs activent d'autres caspases en cascade.
↓
Cette cascade mène finalement à l'activation de caspases effectrices, telles que la caspase-3 et la caspase-6. Ces caspases effectrices sont responsables du clivage des protéines cellulaires clés conduisant aux modifications morphologiques des cellules en apoptose.
2. Les cellules T cytotoxiques sécrètent les enzymes perforines et granzyme.
↓
Les perforines enzymatiques perforent de petits trous dans la membrane cellulaire de la cellule cible (telle qu'une cellule infectée par un virus).
↓
L'enzyme granzyme pénètre dans la cellule par le pore et active les caspases 3, 7, 8 et 10. Les événements qui ont suivi ont entraîné une dégradation nucléaire de la cellule.
3. Les mitochondries sont également des régulateurs clés de la cascade de la caspase et de l'apoptose.
Le cytochrome c libéré par les mitochondries se lie à la protéine cytosolique Apaf-1.
↓
L'interaction ci-dessus est stabilisée par l'ATP et conduit à la formation d'une structure en forme de roue composée de 7 molécules d'Apaf-1, de cytochrome c et d'ATP. Cette structure en forme de roue appelée apoptosome permet le recrutement de 7 molécules de procaspase-9 dans le complexe.
↓
La procapase-9 est activée pour la caspase-9 (le mécanisme exact d'activation de la procaspase-9 en caspase-9 n'est pas connu).
Protéines Bcl-2 et Apoptose:
Le gène Bcl-2 (lymphome à cellules B-2) code pour des protéines qui inhibent l'apoptose. Initialement, le gène Bcl-2 a été découvert dans des lymphocytes B cancéreux appelés lymphomes à cellules B. Le gène Bcl-2 (dans le lymphome à cellules B) se situe au point de rupture d'une translocation chromosomique. Le gène Bcl-2 est déplacé dans un locus de chaîne lourde d'immunoglobuline entraînant une activation de la transcription du gène Bcl-2.
Par conséquent, il y a une surproduction de protéine Bcl-2. Un niveau accru de protéines Bcl-2 inhibe les signaux normaux des cellules apoptotiques et prévient l'apoptose (on pense que les taux plus élevés de protéine Bcl-2 dans le lymphocyte B transformé aident les cellules transformées à devenir des cellules cancéreuses en inhibant les signaux apoptiques).
L'apoptose par les voies mitochondriales est contrôlée par une famille de protéines apparentées à l'oncoprotéine humaine Bcl-2. La plupart des protéines Bcl-2 sont des protéines membranaires intégrales d'organites cytoplasmiques, telles que le réticulum endoplasmique, l'enveloppe nucléaire externe, la membrane plasmique interne et les mitochondries.
Fait intéressant, les protéines de la famille Bcl-2 se divisent en deux groupes avec des effets biologiquement opposés. Certaines des protéines favorisent l'apoptose (telles que Bad et Bax), tandis que d'autres (telles que Bcl-2 et BcIX L ) inhibent l'apoptose. L'issue d'un signal apoptique dans une cellule peut dépendre de l'équilibre entre les protéines Bcl-2 pro-apoptiques et anti-apoptiques. Les excès de protéines pro-apoptiques peuvent conduire à la mort cellulaire, alors que les excès de protéines anti-apoptiques peuvent empêcher la mort cellulaire. Il est suggéré que Bcl-2 et BclX L empêchent les actions pro-apoptiques de Bax et Bad.
Mitochondries et Apoptose:
Les mitochondries jouent un rôle clé dans la régulation de la mort cellulaire programmée. Le mécanisme par lequel la protéine Bax agit lors de l'apoptose n'est pas connu.
Il est suggéré que les protéines Bax forment des pores dans la membrane externe de la mitochondrie
↓
Le cytochrome c mitochondrial et le facteur induisant l'apoptose (AIF) s'échappent par les pores dans le cytoplasme.
↓
Le cytochrome c forme l'apoptosome (avec Apaf-1 et ATP) et active la caspase-9.
On pense que Bcl-2 et BcIXl empêchent la formation de pores par Bat et Bax sur la membrane mitochondriale.
Death Receptors et Apoptosis:
Les récepteurs de mort sont des récepteurs présents à la surface des cellules. Lors de la liaison avec des ligands spécifiques, les récepteurs de mort transmettent les signaux apoptiques dans la cellule. Les récepteurs de mort appartiennent à la famille des gènes du facteur de nécrose tumorale (TNF). En plus de l'apoptose, les récepteurs de la mort induisent également de nombreuses autres fonctions.
Les récepteurs de la mort les plus connus sont:
je. Fas (CD95)
ii. TNFRl (récepteur de TNF 1)
iii. TRAIL (ligand induisant l'apoptose liée au TNF)
Apoptose par les molécules Fas:
Les molécules Fas du récepteur de la mort transmembranaire sont présentes à la surface des cellules. Les parties cytoplasmiques de Fas ont des domaines de mort (DD).
↓
Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) expriment FasL à leur surface. FasL (ligand Fas) est un trimère. L'association de molécules Fas (sur la surface de la cellule cible) avec FasL (sur les CTL) favorise la trimérisation des molécules Fas.
↓
Lors de la trimérisation des molécules Fas, les domaines de mort intracellulaire de Fas se regroupent.
↓
Une protéine adaptatrice appelée FADD (domaine de mort associé à Fas) s'associe aux domaines de mort de Fas.
↓
FADD possède un domaine appelé domaine de l'effet de la mort (DED). Le domaine effecteur de mort permet la liaison de procaspases-8 (également connu sous le nom de FLICE) au complexe CD95-FADD [Le complexe de protéines CD95-FADD et de procaspase-8 est appelé DISC (complexe de signalisation induisant la mort)].
↓
La procaspase-8 est clivée et la caspase-8 est formée. La caspase-8 déclenche l'action des caspases d'exécution, telles que la caspase-9.
Les molécules Fas jouent un rôle apoptique important dans trois situations:
1. La destruction cytotoxique des cellules infectées par un virus passe par les interactions de Fas (sur des cellules infectées par un virus) avec FasL à la surface des LTC.
2. Les molécules de Fas à la surface des CTL activés se lient à FasL (sur la même cellule) et conduisent à l'apoptose des CTL. L'élimination des CTL activés par la FAS est l'un des mécanismes responsables de l'élimination des CTL activés lorsque la réponse immunitaire à médiation cellulaire n'est plus requise par l'hôte.
3. Il est suggéré que les cellules des sites immunitaires privilégiés (telles que la chambre antérieure de l'œil et les testicules) expriment des niveaux élevés de FasL à leur surface. Les FasL sur ces cellules s'associent aux molécules Fas sur les cellules inflammatoires (pouvant pénétrer dans les sites privilégiés) et conduisent à l'élimination des cellules inflammatoires. Par conséquent, les cellules des sites immunitaires privilégiés échappent à l'attaque inflammatoire et survivent. On pense que les molécules FasL à la surface des cellules dans les sites immunisés sont responsables de la nature privilégiée de ces cellules.
Apoptose par TNFR1:
Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est produit par les cellules T et les macrophages activés. Le TNF se lie au récepteur 1 du TNF (TNFRI) et déclenche plusieurs effets dans la cellule.
je. La liaison de TNF-TNFR1 peut conduire à l'activation de NF-kB et d'AP-1, ce qui conduit à l'induction d'un certain nombre de gènes pro-inflammatoires et immunomodulateurs.
ii. La liaison de TNF-TNFR1 peut conduire à l’apoptose.
La liaison TNF-TNFR1 conduit à la trimérisation de TNFR1 et au regroupement des domaines de mort intracellulaires de TNFR1.
↓
Une molécule adaptatrice appelée TRADD (domaine de mort associé à TNFR) se lie au domaine de mort de TNFRI.
↓
TRADD peut recruter un certain nombre de protéines différentes pour la TNFRl1 activée.
↓
Le recrutement de TRAF2 (facteur 2 associé au TNFR) conduit à l'activation de NF-kB et de la voie de signalisation JNK / AF-1.
1. Le recrutement de FADD entraîne l'induction de l'apoptose, via le recrutement et le clivage de la procaspase-8.
2. Une autre protéine adaptatrice appelée RAIDD peut être associée à TNFRI, ce qui conduit au recrutement de la caspase-2. En conséquence, l'apoptose est induite.
Induction de l'apoptose par TRAIL (ligand induisant une apoptose liée au TNF):
L'induction de l'apoptose par TRAIL est semblable à l'induction de l'apoptose par Fas à bien des égards. TRAIL se lie aux récepteurs DR4 ou DR5 à la surface des cellules et induit l'apoptose. Cependant, les mécanismes exacts ne sont pas encore connus.
Il existe des protéines appelées protéines leurres (DCR1 et CCR2), qui rivalisent avec les récepteurs DR4 et DR5 pour se lier à TRAIL. Ces récepteurs leurres empêchent l'apoptose.
p53 et apoptose:
p53, une protéine de liaison à l'ADN est un activateur de la transcription. Lorsque l'ADN est endommagé, les cellules endommagées augmentent leur production de protéine p53. La p53 est un puissant inducteur de l'apoptose. On pense que p53 fonctionne comme un capteur de dommages à l'ADN et a été appelé le "gardien du génome".
Des mutations dans le gène p53 peuvent interférer avec la mort apoptique d'une cellule. Le gène p53 muté produisant une protéine p53 défectueuse est souvent présent dans de nombreux types de cellules cancéreuses.
Virus et Apoptose:
Certains virus manipulent le mécanisme apoptique en leur faveur et assurent leur survie en empêchant la mort apoptique de la cellule dans laquelle ils vivent.
Cancer et apoptose:
Il est suggéré que le mécanisme apoptotique est inhibé dans les cellules cancéreuses. Par conséquent, les cellules cancéreuses ne meurent pas par apoptose.
VIH et apoptose:
Le nombre de cellules T CD4 + diminue progressivement chez les personnes infectées par le VIH. Les mécanismes à l'origine de la diminution des cellules T CD4 + chez les personnes infectées par le VIH ne sont pas clairement connus. La mort apoptique des cellules T CD4 + est suggérée comme l'un des mécanismes possibles. Les cellules T CD4 + non infectées par le VIH et les cellules T CD4 + non infectées expriment les molécules Fas à leur surface. Les cellules T CD4 + infectées par le VIH expriment également des niveaux élevés de FasL à leur surface. Les cellules T CD4 + infectées par le FasL se lient aux molécules Fas de cellules T CD4 + non infectées et induisent l'apoptose dans les cellules non infectées, ce qui entraîne une diminution du nombre de cellules T CD4 + . On pense que le gène ne / du VIH est responsable du niveau élevé d'expression de FasL sur les cellules T CD4 + infectées par le VIH.
L'oxyde nitrique et l'apoptose:
L'oxyde nitrique (NO) est une molécule de signalisation importante. NO est impliqué dans la régulation de divers processus tels que la vasodilatation, la fonction neuronale, l'inflammation et la fonction immunitaire. NO est capable d'induire l'apoptose et peut également protéger une cellule de l'apoptose. Les divers effets de NO dépendent de la dose de NO, des cellules impliquées et de nombreux autres facteurs.
Il a été démontré que le NO inhibe l'apoptose dans les leucocytes, les hépatocytes, les cellules endothéliales et les trophoblastes.
Il existe de nombreux mécanismes par lesquels le NO agit comme un signal anti-apoptique:
je. La nitrosylation des caspases, telles que les caspases 1, 3 et 8, entraîne l'inactivation des caspases.
ii. NO régule à la hausse la protéine 70 du choc thermique et, par conséquent, bloque le recrutement de la procaspase-9 dans l’apoptosome.
iii. NO régule à la hausse Bcl-2 et BcIX L et, par conséquent, la libération de cytochrome c par les mitochondries est inhibée.
