Thymus (T) Lymphocytes de la moelle osseuse humaine - Expliqué (avec figures)

Les lymphocytes T se développent à partir des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Les cellules T progénitrices libérées de la moelle osseuse dans la circulation sanguine sont des cellules T immatures.

Les cellules progénitrices entrent ensuite dans un organe appelé thymus. La maturation ultérieure des cellules T se produit dans le thymus.

Sous-populations de cellules T (cellules T auxiliaires et cellules T cytotoxiques):

Parmi les cellules T, il existe deux sous-populations fonctionnellement différentes et chaque population a ses propres marqueurs de surface. Ces sous-populations de cellules T sont également appelées sous-ensembles de cellules T.

1. Les cellules T qui expriment des molécules protéiques appelées CD4 sur leurs membranes cellulaires sont appelées cellules T auxiliaires (cellules T H / cellules T CD4 + ; cellules CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - ). Les lymphocytes T favorisent les fonctions immunologiques d'autres types de cellules, tels que les lymphocytes B, les cellules Tc et les macrophages.

2. Les cellules T qui expriment des molécules de protéine CD8 sur leurs membranes cellulaires sont appelées lymphocytes T cytotoxiques ou lymphocytes T cytolytiques (cellules Tc ou CTL; cellules CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - ). Les cellules Tc jouent un rôle important dans la destruction des cellules infectées par un virus, des cellules cancéreuses et des cellules d'organes transplantés.

Fig 12.1:

Les lymphocytes T sont produits par les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Les lymphocytes T libérés de la moelle osseuse dans la circulation ne sont pas des lymphocytes T matures et sont appelés lymphocytes T progéniteurs. Les lymphocytes T progéniteurs pénètrent dans le thymus, où le développement des lymphocytes T est terminé. Les cellules T progénitrices entrant dans le thymus n'expriment pas les molécules de CD4 et de CDS à la surface de celle-ci (et sont donc appelées cellules à double négatif; CD4 - CD8 - ).

Au fur et à mesure que la cellule se développe, les molécules CD4 et CDS apparaissent à la surface de celle-ci (la cellule est appelée cellule double positive; CD4 + CD8 + ). Au fur et à mesure du développement de la cellule, celle-ci coupe l'expression des molécules CD4 ou CDS et exprime l'une quelconque des molécules situées à la surface de la cellule (appelée cellule unique positive: CD4 + CD8 - ou CD4 - CD8 + ). Des lymphocytes T simples et matures sont libérés du thymus dans la circulation sanguine

Environ 70% des cellules T chez l'homme sont des cellules T auxiliaires (également appelées C04 + T) et 25% sont des cellules T cytotoxiques (également appelées CD8 + T). Environ 4% des cellules T n'expriment pas les molécules CD4 et CDS sur leurs membranes cellulaires. Ces cellules T CD4 + CD8 - sont appelées lymphocytes T doubles négatifs. Ils expriment une forme différente de récepteur de cellules T composé de polypeptides γ et δ. Les 1% restants des cellules T expriment à la fois les molécules CD4 et CDS et sont appelés cellules T double positives (CD4 + CD8 + ). Les fonctions des cellules T doubles positives et des cellules T doubles négatives ne sont pas connues.

Récepteurs de cellules T (TCR):

Le succès des réponses immunitaires dépend de la capacité remarquable des lymphocytes à reconnaître les antigènes entrés dans l’hôte. Les manières par lesquelles les cellules T et les cellules B reconnaissent les antigènes sont différentes. Les lymphocytes T ne reconnaissent pas les antigènes directement par eux-mêmes. Les cellules T ont besoin de l'aide d'une autre cellule (appelée APC) pour présenter l'antigène sous une forme appropriée à la cellule T.

(D'autre part, les cellules B n'ont pas besoin des cellules présentatrices de l'antigène pour leur présenter l'antigène. Les cellules B se lient directement aux antigènes par leurs récepteurs d'immunoglobuline de surface. Incidemment, les cellules B elles-mêmes agissent comme une APC pour les cellules T auxiliaires).

Le récepteur des cellules T (TCR) sur la membrane cytoplasmique des cellules T est un complexe d'au moins huit chaînes polypeptidiques (figure 12.2). Les chaînes polypeptidiques α et β du TCR se lient au peptide antigénique présenté par APC. Les six autres chaînes polypeptidiques du TCR sont appelées complexe CD3. Le complexe CD3 est impliqué dans la transduction du signal de la combinaison TCR-antigène dans la cellule T. Les signaux intracellulaires conduisent à l'activation des cellules T.

Les chaînes α et β du TCR sont des chaînes polypeptidiques membranaires trans ancrées à la membrane des cellules T. Chaque chaîne comporte trois régions appelées région extracellulaire, région trans-membrane et région intracellulaire (ou queue cytoplasmique). La partie extracellulaire de chaque chaîne est pliée en deux domaines (similaires aux domaines d'immunoglobuline) appelés domaine variable et domaine constant. Le domaine variable dans une chaîne est appelé domaine Vα et le domaine variable dans la chaîne P est appelé domaine Vβ.

Le domaine des régions constantes de la chaîne a s'appelle Ca et le domaine constant de la chaîne P s'appelle Cp. Semblable à la région variable de la molécule d'immunoglobuline, la région variable du TCR a trois régions hyper variables (équivalentes aux CDR dans l'anticorps). Les chaînes α et β sont reliées à chacune par des liaisons disulfure entre leurs séquences de régions constantes.

Fig. 12.2:

Récepteur de cellules T. Le récepteur de cellule T sur la cellule T est un complexe de huit chaînes polypeptidiques. Les parties extracellulaires des chaînes α et β sont repliées dans des domaines appelés domaines variables (Vα et Vβ) et constants (Cα et Cβ).

Les domaines variables des chaînes α et β se lient au complexe peptidique MHC de classe II-antigène sur une cellule présentant l'antigène. Les 3 ensembles restants de polypeptides constituent ensemble le complexe CD3. Il existe deux homodimères de chaîne (zêta), deux hétérodimères de chaîne γɛ (gamma et epsilon) et deux hétérodimères de chaîne e5 (epsilon et delta).

Les domaines cytoplasmiques des chaînes de CDS contiennent un ou plusieurs motifs d'activation à base de tyrosine (ITAM). Le complexe CDS convertit la reconnaissance de l’antigène par les chaînes a et p en signaux transmembranaires

Le terminal amino (c'est-à-dire le domaine variable) des chaînes α et β du TCR, qui se lie à l'antigène est polymorphe. Il existe donc un grand nombre de formes différentes de chaînes α et β. Là encore, différentes combinaisons de chaînes α et β conduisent à la formation de différents TCR. Chaque TCR ne peut se lier qu’à un antigène particulier. Comme il existe de nombreuses formes de TCR, le système immunitaire dispose de TCR pour différents antigènes.

Le complexe CDS est constitué de 3 paires de chaînes polypeptidiques [homodimères de chaîne (zêta), hétérodimes de chaîne γɛ (gamma et epsilon) et hétérodimères de chaîne e6 (epsilon et delta]]. Les longues queues cytoplasmiques des chaînes CDS contiennent une séquence commune, le motif d'activation immunorécepteur à base de tyrosine (IT AM). Le site IT AM interagit avec les résidus de tyrosine et joue un rôle important dans la transduction du signal.

Activation des cellules T et fonctions des cellules T:

Pratiquement toutes les cellules du corps peuvent agir en tant que cellules présentant l'antigène (APC) contre les cellules T. Cependant, certains types de cellules (macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langerhan et cellules B) ont été spécialement adoptés à cette fin et sont appelées APC professionnelles.

Le fragment peptidique antigénique d'une bactérie ou d'un virus est complexé en une molécule protéique dans l'APC appelée molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC). Le complexe peptide CMH-antigène est transporté vers la membrane cellulaire et exprimé sur la membrane cellulaire de l'APC. Le TCR (sur la cellule T) se lie au complexe peptide CMH-antigène (à la surface de l'APC) et cette liaison active la cellule T.

je. Les cellules T auxiliaires sont activées lors de la liaison au complexe antigène MHC de classe II présenté par des APC professionnels (tels que les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules B).

ii. Les cellules T cytotoxiques sont activées lors de la liaison au complexe CMH de classe I-antigène présenté par des cellules infectées par un virus ou des cellules cancéreuses.

Activation des cellules Helper T H :

L’activation de la cellule T auxiliaire nécessite au moins deux signaux (Fig. 12.3):

une. La liaison du récepteur de cellules T (TCR) des cellules T H avec le complexe Il-antigène de classe MHC (présent sur l'APC) fournit le premier signal:

je. Les chaînes α et β du TCR (de la cellule TH) se lient à l’antigène dans le complexe MHC de classe 11-antigène, et

ii. La molécule CD4 de la cellule TH se lie au domaine β 2 de la molécule MHC de classe II.

b. On pense que le second signal (appelé signal de co-stimulation) est fourni par la liaison d'une molécule de protéine séparée sur le lymphocyte TH avec une molécule de protéine sur l'APC. Le CD28 est une molécule de protéine de surface sur le lymphocyte T. B7 est une molécule de protéine de surface sur APC. La liaison entre CD28 sur la cellule TH et B7 sur APC fournit le deuxième signal à la cellule T. D'autres protéines de surface sur les cellules TH et APC peuvent également jouer un rôle médiateur dans la co-stimulation des cellules TH.

Lors de l'activation par les deux signaux, la cellule TH commence à sécréter une cytokine appelée interleukine-2 (IL-2) et exprime également les récepteurs lL-2 (1L-2R) à sa surface. Les récepteurs lL-2 et lL-2 sont essentiels à la prolifération et à la différenciation des lymphocytes T activés. La lL-2 sécrétée par la cellule TH se lie au récepteur de l'IL-2 de la même cellule TH, qui l'a sécrétée (un phénomène connu sous le nom d'effet autocrine). La cellule T activée se divise 2 à 3 fois par jour pendant environ 4 à 5 jours, entraînant la génération d'un grand nombre de cellules; certaines des cellules filles se différencient en effecteurs T H et d'autres en différencient T H.

Les cellules effectrices T H ont une courte durée de vie (quelques jours à quelques semaines). Les cellules Effecteur T H présentent également plusieurs autres molécules de surface à leur surface (telles que les molécules CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC de classe II et les récepteurs de la transferritine). On pense généralement que les cellules de la mémoire T H vivent plus longtemps.

Figures 12.3A et B: Activation des lymphocytes T auxiliaires.

(A) Liaison entre les molécules de surface sur les cellules TH et APC pendant l'activation des cellules TH. Les régions variables des domaines Vα et Vβ des chaînes α et β du TCR se lient au complexe peptidique antigène MHC de classe II présenté par l’APC. Les chaînes polypeptidiques du complexe CD3 convertissent la reconnaissance de l'antigène par les chaînes α et β en signaux trans-membranaires. La chaîne CD4 de la cellule TH se lie au domaine β 2 de la molécule de CMH de classe II. Le signal de co-stimulation pour l'activation des cellules TH est fourni par la liaison de la molécule CD28 sur les cellules TH avec la molécule B7 sur l'APC.

Outre ces liaisons, d'autres molécules de surface sur les cellules TH et APC peuvent également participer à l'activation des cellules TH. (B) activation des cellules TH et de l'interleukine-1. Les liaisons entre les cellules TH et APC conduisent à la sécrétion de IL-1 par APC. L'IL-1 agit sur l'APC sécrétant de l'IL-1 (connu sous le nom d'effet autocrine) et sur le lymphocyte TH voisin (connu sous le nom d'effet paracrine).

L'effet autocrine de l'IL-1 entraîne une augmentation de l'expression en surface des molécules de MHC et des molécules d'adhésion sur l'APC. L'effet paracrine de l'IL-1 sur les cellules TH entraîne une augmentation de l'expression du récepteur de l'IL-2 sur les cellules TH et une sécrétion accrue d'IL-2 par les cellules TH

Activation des cellules interleukine-I et T H :

Le contact de cellule à cellule entre les cellules TH et APC entraîne l'activation des cellules TH. Dans le même temps, le contact de cellule à cellule entraîne également la sécrétion d'une cytokine appelée interleukine-1 (IL-1) par l'APC. L'IL-1 semble avoir des effets autocrines (sur l'APC sécrétant de l'IL-1) et paracrine (sur les cellules T voisines).

L'action autocrine de l'IL-1 augmente l'expression de surface des molécules du CMH et de diverses molécules d'adhésion sur l'APC, ce qui contribue à renforcer le contact cellule à cellule entre l'APC et le lymphocyte TH . Ainsi, l'IL-1 contribue à une meilleure présentation de l'antigène aux cellules TH. L'IL-1 agit également sur les cellules TH voisines et favorise la sécrétion d'IL-2 et l'expression des récepteurs de l'IL-2 par les cellules TH. Ainsi, l'IL-1 contribue également à la prolifération des lymphocytes T activés (figure 12.3).

Deux autres cytokines, le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'interleukine-6 ​​(IL-6) sécrétée par l'APC, sont également en synergie avec l'IL-1 et contribuent à la prolifération des cellules TH. [Ainsi, le contact de cellule à cellule entre la cellule TH et l'APC a des effets bidirectionnels (c'est-à-dire que la cellule TH est activée par l'APC; en même temps, la cellule TH induit la sécrétion de cytokines telles que l'IL-1)].

Fonctions des cellules T H activées:

Les cellules T Effector sécrètent de nombreuses cytokines et les cytokines agissent sur plusieurs types de cellules.

Les cytokines des cellules effectrices T H remplissent les fonctions principales suivantes:

1. Activation et prolifération des cellules T C.

2. Aide à l'activation des cellules B pour produire des cellules plasmatiques, qui sécrètent des anticorps.

3. Réglementer les activités des monocytes-macrophages et des autres cellules du système immunitaire.

Les lymphocytes T vierges sont au repos et leur capacité à sécréter de la cytokine est très limitée. La liaison de la cellule TH au repos au complexe Il-antigène de classe MHC sur la CPA amorce l'activation de la cellule TH. La cellule TH activée se divise plusieurs fois pour produire des cellules T effectrices et des cellules T mémoire. Les cellules effectrices T H peuvent appartenir à l’un des deux sous-ensembles appelés sous-ensemble T H 1 ou sous-ensemble T H 2. Les cytokines produites par les sous-ensembles TH 1 et TH 2 sont différentes et, par conséquent, leurs fonctions immunitaires sont également différentes.

T H 1 Cellules:

Les cellules T H 1 produisent l'IL-2, l'interféron gamma (IFNγ) et le facteur de nécrose tumorale P (TNPP) (Tableau 12.1).

je. Ces lymphokines activent les macrophages et autres phagocytes, ce qui entraîne une phagocytose accrue et une destruction intracellulaire des microbes engloutis.

ii. L'IFNγ induit le changement de classe d'immunoglobuline des cellules B afin de produire une sous-classe d'anticorps IgGl. L'IgGl peut se lier fortement aux récepteurs Fc (d'IgG) sur les macrophages, de sorte que l'opsonisation et la destruction intracellulaire subséquente des microbes par les macrophages sont renforcées.

iii. L'IL-2 sécrétée par les cellules TH contribue à l'activation des cellules T cytotoxiques.

iv. Outre l'IL-2, la cellule TH sécrète également de nombreuses autres cytokines, qui agissent sur les cellules B, les macrophages et d'autres types de cellules.

Cellules T H 2:

Les cellules T 2 produisent des cytokines qui sont généralement impliquées dans des actions contre les grands parasites multicellulaires tels que les helminthes, qui sont trop gros pour être engloutis par les macrophages. Les cellules T H 1 sécrètent de l'interleukine-4 (IL-4), de l'interleukine-5 (IL-5), de l'interleukine-6 ​​(IL-6), de l'interleukine-10 (IL-10) et de l'intéleukine-13 (IL-13). (Tableau 12.1).

je. Les cytokines dérivées des cellules T H 2 attirent les cellules B, les mastocytes, les basophiles et les éosinophiles et favorisent également la croissance et la différenciation de ces cellules sur le site où le parasite est présent.

ii. Ll-4 favorise également le passage de la classe de cellules B aux IgE. Les IgE se combinent aux récepteurs Fc (des IgE) des mastocytes et des éosinophiles et induisent ces cellules à libérer leur contenu cellulaire. Les contenus cellulaires libérés des mastocytes et des éosinophiles agissent contre les parasites.

Activation cellulaire cytotoxique:

Les cellules T cytotoxiques ou lymphocytes T cytolytiques (CTL) sont des cellules T CD8 + et jouent un rôle majeur dans la défense contre les infections virales. Les cellules infectées par un virus présentent les antigènes viraux en association avec les molécules du CMH de classe I à la surface de la cellule infectée. La liaison des cellules T C au complexe d'antigène viral du CMH de classe I sur la membrane cellulaire de l'AFC initie l'activation de TH. L'activation de la cellule T C nécessite deux signaux importants (Fig. 12.4).

La liaison du TCR des cellules T C avec le complexe antigène viral du CMH de classe I sur la surface de la cellule infectée par le virus fournit le premier signal.

je. Les régions variables des chaînes α et β (Vα et Vβ) du TCR des cellules Tc se lient à l'antigène viral dans le complexe d'antigène viral MHC de classe 1, et

ii. La molécule CD8 sur la cellule T C se lie au domaine α 3 de la molécule MHC classe 1.

Le premier signal induit l'expression de récepteurs lL-2 à la surface des cellules T C.

Le second signal est fourni par la cytokine IL-2 sécrétée par le lymphocyte T activé à proximité. ( Les cellules T C ne produisent généralement pas assez d'IL-2 pour stimuler leur propre prolifération). L'IL-2 produite par les cellules T C activées se lie aux récepteurs IL-2 des cellules T C et contribue à l'activation et à la prolifération des cellules T C.

Un troisième signal d'activation des cellules T C peut être fourni par l'interaction de CD28 (sur les cellules T C ) avec la molécule B7 (sur les cellules infectées par le virus).

Fonctions des cellules T cytotoxiques:

1. Destruction de cellules infectées par le virus, entraînant l'élimination du virus de l'hôte.

Figures 12.4A et B: activation des cellules T cytotoxiques.

(A) Liaison entre le complexe peptidique antigène viral l-TCR et MHC sur APC.

Les régions variables des chaînes Vα et Vβ du TCR se lient au complexe peptidique antigène viral du type 1 de MHO sur la cellule cible (qui joue le rôle de CPA). Lors de cette liaison, le complexe CD3 envoie un signal transmembranaire dans la cellule T c conduisant à l'activation de la cellule T c . Le polypeptide CDS sur Tc se lie au domaine α3 de la molécule de CMH de classe I, et (B) IL-2 sécrétée par le lymphocyte TH contribue à l'activation de ce dernier. La cellule T C activée sécrète l'IL-2. L'IL-2 se lie aux récepteurs de l'IL-2 sur les cellules T c et contribue à l'activation des cellules T c . La cellule T C activée lyse la cellule cible, qui a présenté l'antigène à la cellule T c

2. Destruction de cellules cancéreuses pouvant exprimer des antigènes spécifiques de la tumeur à la surface de celles-ci.

3. Destruction des cellules de l'organe transplanté provenant de donneurs non apparentés à HLA.

Comment les cellules T (CTL) détruisent les cellules cibles?

La séquence d'événements suivante entraîne la destruction de cellules cibles (telles que des cellules infectées par un virus, des cellules cancéreuses et des cellules d'organes transplantées) par des LTC.

La liaison du TCR (de la cellule CTL) au complexe peptidique CMH de classe I-antigène (sur la cellule cible) fournit le signal nécessaire à l'initiation de l'action des CTL contre la cellule cible.

↓

La molécule de récepteur d'intégrine LFA-1 (sur une cellule CTL) se lie à la molécule d'adhésion cellulaire intercellulaire (ICAM) sur la cellule cible; et forme un conjugué CTL-cellule cible.

↓

Le CTL libère ses granules sur la cellule cible. Les granules contiennent des enzymes perforine et granzymes.

1. La perforine est une protéine de 534 acides aminés. La perforine présente une homologie de séquence limitée avec les protéines du complément formant des pores, C6, C7, C8 et C9. Les molécules de perforine s'insèrent et polymérisent dans la membrane de la cellule cible par un mécanisme similaire à celui de C9. Environ 20 molécules de perforine polymérisent pour former un trou tubulaire (environ 16 nm de large) dans la membrane de la cellule cible. À travers les pores, des protéines intracellulaires et des ions de la cellule cible s’échappent. En fin de compte, la cible se lysera par ses effets osmotiques.

2. Les granules des CTL contiennent également une famille de sérine protéases connue sous le nom de granzymes. Comme expliqué ci-dessus, les perforines perforent des trous dans la membrane de la cellule cible. Par la suite, le granzyme B pénètre dans la cellule cible à travers les pores de la perforine. Dans la cellule cible, le granzyme B active les caspases dans la cellule cible. Les caspases, à leur tour, provoquent des dommages nucléaires et conduisent à la mort apoptotique de la cellule (Fig. 12.5).

3. Outre la destruction de la cellule cible par la perforine et le granzyme, le CTL tue également la cellule cible par un autre mécanisme. L'activation des CTL conduit à l'expression de molécules de protéines appelées ligands Fas (FasL) à la surface des CTL. La protéine Fas est une protéine transmembranaire située sur la membrane cellulaire de la cellule cible.

La liaison de FasL (sur CTL) avec Fas (sur cellule cible) délivre un signal de mort dans la cellule cible; et déclenche l'apoptose de la cellule cible, entraînant la mort de la cellule cible (Fig. 12.5). La voie granzyme et la voie FAS initient une cascade de caspase de mort par apoptose de la cellule cible.

Outre l'ADN de la cellule cible, l'ADN viral à l'intérieur de la cellule cible est également fragmenté lors de la mort apoptique des cellules cibles, ce qui entraîne une élimination virale. Après avoir effectué un coup mortel, le CTL s'éloigne de la cellule cible attaquée et recherche une autre cellule cible.

Molécules accessoires renforçant le contact cellule à cellule entre les cellules T et l'APC:

L'interaction du TCR sur les cellules T avec le peptide CMH-antigène sur l'APC est généralement faible. Par conséquent, le contact cellule à cellule entre cellule T et APC doit être renforcé. Les molécules d'adhésion cellulaire sur les cellules T et l'APC renforcent le contact cellule à cellule entre les cellules T et l'APC (Fig. 12.6).

Fig. 12.5: Différents mécanismes par lesquels la cellule cytotoxique attaque la cellule cible.

La liaison du complexe peptidique antigène I du CMH sur la cellule cible avec le TCR de la cellule T c active la cellule T c . La cellule T c activée sécrète les enzymes perforine et granzyme. Mécanisme 1. Perforin s'insère dans la membrane de la cellule cible. La polymérisation de nombreuses molécules de perforine sur la membrane cellulaire cible conduit à la formation de petits pores dans la membrane cellulaire cible. Le contenu de la cellule cible s'échappe par les pores et par conséquent, la cellule cible meurt. Mécanisme 2.

Les molécules de granzyme pénètrent dans la cellule cible à travers les pores créés par les perforines et activent les caspases dans la cellule cible. Les caspases activées, à leur tour, entraînent la mort par apoptose de la cellule cible. Mécanisme 3. Le Tc activé active l'expression de FasL (ligand de Fas) sur sa membrane cellulaire. Si la membrane de la cellule cible exprime des molécules Fas, la cellule FasL sur T c se lie à Fas sur la cellule cible et cette liaison entraîne la mort apoptique de la cellule cible.

Les cellules T expriment un certain nombre de molécules d'adhésion telles que l'antigène-1 fonctionnel des leucocytes (LFA-1; également appelé CD11a / CD18) et le CD2. Ces molécules d’adhésion sur les cellules T se lient aux molécules sur APC et favorisent le contact cellule à cellule. La liaison des molécules d’adhésion initie probablement l’interaction entre les lymphocytes T et l’APC. Par la suite, le TCR se lie au complexe CMH -antigen sur APC, menant à la transduction du signal dans les cellules T. Par conséquent, la cellule T est activée.

Pendant l'activation des cellules T, il se produit une augmentation transitoire de l'expression des molécules accessoires. L'expression transitoire de molécules accessoires contribue à l'interaction entre les cellules. Comme les molécules CD4 ou CDS, certaines des molécules accessoires peuvent également servir de transducteurs de signal pour l'activation des cellules T.

Les molécules accessoires n'interagissent pas avec le complexe CMH-antigène. La liaison des molécules accessoires entre les cellules T et l'APC est indépendante de la liaison entre le TCR et le complexe CMH-antigène.

Cellules T mémoire:

Une caractéristique remarquable du système immunitaire acquis est sa mémoire d'antigènes préalablement entrés dans l'organisme. Les réponses immunitaires induites lors de la première entrée de l'antigène dans l'hôte sont appelées réponses immunitaires primaires. Au cours de la réponse immunitaire primaire, les cellules T et B sont activées contre l'antigène particulier. L'activation des cellules T et B et le développement de réponses immunitaires efficaces contre l'antigène prennent 5 à 7 jours lors de la première entrée de l'antigène.

Fig. 12.6: Schéma de principe des liaisons entre diverses molécules de surface des cellules T H et APC et entre les cellules T c et les cellules cibles.

Les liaisons entre les molécules de surface renforcent l'interaction entre les cellules et conduisent à la transduction du signal et à l'activation des cellules T H ou T C

Mais au cours de la seconde entrée et de l’entrée ultérieure d’un antigène similaire, le système immunitaire identifie immédiatement l’antigène et établit une réponse immunitaire précoce et efficace (appelée réponse immunitaire secondaire). Comparées aux réponses lors de la première exposition, les réponses lors des expositions suivantes sont précoces et vigoureuses. Le système immunitaire se souvient de tous les antigènes entrés dans le corps (comme un policier qui se souvient d'un voleur qu'il avait capturé une fois).

Les cellules T vierges libérées du thymus sont au repos et ne se divisent pas. Si les antigènes n'activent pas les cellules T vierges, celles-ci meurent peu de temps après leur libération du thymus. Au contraire, si la cellule T vierge est activée par son contact avec l'antigène, la cellule T continue à vivre et à se diviser plusieurs fois. Certaines cellules filles deviennent des cellules T effectrices, tandis que d'autres cellules filles deviennent des cellules T mémoire. Les fonctions des cellules T effectrices sont nécessaires pour l'action immédiate contre l'antigène déjà présent dans l'hôte. Alors que les fonctions des cellules T de la mémoire sont réservées à de futures rencontres avec l’antigène similaire, si cet antigène rentre de nouveau dans l’hôte.

Lorsque le stimulus d'activation (antigène) est supprimé, les activités des cellules T effectrices s'atténuent au cours d'une période de plusieurs jours.

Les cellules T mémoires ont une longue durée de vie ou sont capables de s'auto-renouveler et elles persistent pendant des années. Des CTL de mémoire spécifiques à un antigène ont été détectés chez l'homme après 30 ans de vaccination.

Les cellules T vierges expriment des isomères de 205 à 220 kD appelés CD45RA à leur surface. Tandis que les lymphocytes T mémoires expriment à leur surface une isoforme de 180 kD appelée CD45RO. Les lymphocytes T mémoires expriment également de hauts niveaux de molécules d'adhésion.

Différenciation des cellules T auxiliaires en cellules T H 1 et T H 2:

Dans les années 1980, il a été observé chez la souris qu'il existait deux types de cellules T auxiliaires sécrétant deux ensembles différents de cytokines. Une classe appelée T H 1 a produit des cytokines qui ont stimulé une forte immunité cellulaire mais une faible réponse anticorps. L’autre classe appelée produit l’effet opposé; les cytokines sécrétées par les cellules T 2 évoquent une forte réponse anticorps mais une réponse cellulaire relativement faible.

Il semble que les cellules T H 1 et T H 2 soient dérivées des cellules T H communes. Une telle différenciation implique probablement un stade intermédiaire appelé cellule T H 0, qui peut sécréter à la fois de l'IFNγ et de l'IL-4. On pense que la différenciation ultérieure des cellules T H 0 en T H 1 ou T H 2 dépend des effets d'autres cytokines (telles que IL-4 ou IL-12) dans l'environnement sur les cellules T H 0.

Les cytokines sécrétées par les cellules THI semblent jouer un rôle important dans les réponses au CMI, tandis que les cytokines produites par les cellules Tpj2 semblent jouer un rôle important dans les réponses immunitaires humorales.

je. L'IL-2 et l'IFNγ produits par les cellules T H 1 renforcent le pouvoir de destruction microbien des macrophages. Les macrophages, à leur tour, tuent les bactéries intracellulaires.

ii. D'autre part, l'IL-4, l'IL-5 et l'IL-10 produites par les cellules T 2 agissent principalement sur les cellules B et induisent la production d'anticorps, ainsi que le changement de classe d'anticorps. Ainsi, les cytokines TH2 agissent principalement contre les microbes extracellulaires par le biais d'anticorps.

Comment une cellule T H 0 se différencie-t-elle en une cellule T H 2?

Les événements moléculaires responsables de la différenciation des cellules T H 0 en cellules T H 1 ou T H 2 ne sont pas connus. Cependant, on pense que les cytokines dans le microenvironnement des cellules T H 0 sont les principaux facteurs déterminant la différenciation des cellules T H 0 en T H 1 ou en phénotypes (Fig. 12.7).

je. Des études in vitro et in vivo ont montré que l'IL-4 induisait la différenciation des cellules T H 0 en cellules T H 2. Mais la source d'IL-4 pour la différenciation n'est pas connue. Les mastocytes peuvent être la source d'IL-4 pour la différenciation des cellules T H 0.

ii. La différenciation des cellules T H 0 en cellules T H 1 nécessite de l'IFNγ. Les événements suivants sont suggérés pour la source d’IFNγ:

Des bactéries intracellulaires (telles que Leishmania major, Mycobacterium leprae) stimulent les macrophages et les macrophages stimulés sécrètent l'IL-12.

↓

L'IL-12 agit sur les cellules NK et les cellules NK sécrètent à leur tour l'IFNγ.

↓

On pense que l'IFNγ sécrété par les cellules NK et l'IL-12 agit sur les cellules T H 0 et conduit à la différenciation des cellules T H 0 en cellules T H 1.

De plus, lorsque les cellules T H 0 se différencient en cellules T H 1, il se produit une inhibition associée de la sécrétion de cytokines T H 2. De même, lorsque les cellules T H 0 se différencient en cellules T H 2, il se produit une inhibition associée de la sécrétion de cytokines T H 1.

Fig. 12.7: Différenciation des cellules T H en cellules T H 1 ou T H 2.

On pense que le microenvironnement de la cellule T H 0 est responsable de la différenciation de la cellule T H 0 en une cellule T H 1 ou T H 2. Les bactéries intracellulaires au sein du macrophage stimulent la sécrétion d'IL-12 par les macrophages. L'IL-12 agit sur la cellule NK et la cellule NK sécrète à son tour l'IFNγ. L'IFNγ dans le microenvironnement est responsable de la différenciation des cellules T H 0 en cellules T H 1. D'autre part, la présence d'IL-4 dans le microenvironnement conduit à la différenciation des cellules T H 0 en cellules T H 2

je. Ainsi, l'IFNγ favorise non seulement la différenciation cellulaire, mais empêche également le développement des cellules T H 1 (en inhibant la sécrétion d'IL-4).

ii. L'IL-4 favorise non seulement la différenciation des cellules Th2, mais empêche également le développement des cellules T H 1 (en inhibant la production d'IL-2 et d'IFNγ).

Ce type de polarisation des réponses immunitaires vis-à-vis de Th 1 ou de Th 2 se produit surtout lors d'infections parasitaires chroniques.

Exemple 1:

Une réponse immunitaire à dominance T H 1 est observée chez une souche de souris infectée par Leishmania major. L. major est un parasite intracellulaire. L.major réside dans les macrophages et induit la sécrétion d'IL-12 par les macrophages. L'IL-12 favorise une réponse T H 1 contre L. major. Les lymphokines sécrétées par les cellules T H 1 activent à leur tour les macrophages pour tuer le parasite intracellulaire. En revanche, il existe peu de souches de souris, qui ne peuvent pas tuer L. major.

Chez ces souches de souris, l'infection par L. major entraîne une réponse immunitaire de type T H 2. La réponse de H2 conduit principalement à la production d'anticorps; mais les anticorps sont inefficaces contre les organismes intracellulaires. Etant donné que ces souches de souris ne développent pas de réponse Th 1, les macrophages ne sont pas activés (en raison de l’absence de cytokines Th H 1). En conséquence, le L. major se multiplie et tue les souris.

Par conséquent, le développement de la réponse Th1 est essentiel pour la protection contre l'infection à L. major.

Exemple 2:

Il existe deux formes principales de lèpre (causée par la bactérie Mycobacterium leprae) appelée lèpre tuberculoïde (forme moins agressive, dans laquelle l’infection est contrôlée par les macrophages) et la lèpre lépromateuse (forme plus sévère de lèpre, dans laquelle l’infection n’est pas maîtrisée). Il est suggéré que la promotion des lymphocytes H dans TH 1 ou pourrait être responsable du développement de ces deux formes extrêmes de lèpre. Le développement de la réponse T H 1 contient l'infection et la personne développe une forme de lèpre tuberculoïde. Considérant que le développement de la réponse entraîne une incapacité des macrophages à tuer les bactéries; et cela entraîne la dissémination de bactéries dans de nombreuses parties du corps et le développement de la lèpre lépromateuse.

Outre les infections chroniques, des réponses médiées par Th1 se retrouvent dans des maladies auto-immunes expérimentales. Les réponses T H 1 sont probablement responsables des lésions tissulaires dans les maladies auto-immunes expérimentales.

je. Les réponses T H 1 sont impliquées dans la souche consanguine de souris NOD développant un diabète. Il existe des preuves suggérant que l'induction de réponses H2 dans ces souris peut les protéger du diabète. L'injection d'IL-4 à des souris NOD prévient ou retarde l'apparition du diabète. Les réponses T 2 sont dominantes dans les maladies allergiques.

Par rapport aux clones de cellules T produisant de l'IFNγ, une proportion plus élevée de clones de cellules T produisant de l'IL-4 ont été isolés du sang périphérique de patients atteints de maladies atopiques de la peau et des poumons. On pense que les cytokines IL-4 et IL-5 sont responsables de la physiopathologie de ces affections, car IL-4 et IL-5 produisent une synthèse accrue d'IgE et une production accrue d'éosinophiles, respectivement.

Régulation à la baisse des réponses immunitaires des cellules T:

Une fois l'antigène éliminé, la fonction continue des lymphocytes T effecteurs n'est plus bénéfique pour l'hôte.

Le mécanisme de terminaison de la fonction des cellules T n'est pas complètement connu. CTLA-4 est une molécule de surface des cellules T. On pense que CTLA-4 agit comme un important régulateur négatif de la fonction des lymphocytes T.

Il a déjà été expliqué que la molécule B7 sur l'APC se lie à la molécule CD28 sur le lymphocyte TH et que cette liaison agit comme un signal de co-stimulation important pour l'activation de TH. Cependant, la molécule B7 sur l'APC peut également se lier à une autre molécule TH appelée CTLA-4. Mais, la liaison de B7 avec CTLA-4 sur la cellule TH provoque une régulation négative de l'activation de la cellule TH.

Le CD28 est exprimé par les cellules TH au repos, alors que le CTLA-4 est absent des cellules TH au repos. CTLA-4 est exprimé sur un lymphocyte T activé. Au cours d'une réponse immunitaire contre l'antigène, initialement, la cellule TH est activée par la liaison de CD28 (sur cellule T) avec B7 (sur APC). La liaison de CD28 avec B7 agit comme un signal de co-stimulation important pour l'activation de la cellule TH.

↓

Une fois la cellule T H activée, les molécules de CTLA-4 apparaissent sur la cellule T H activée.

↓

Si les molécules CTLA-4 sur les cellules T activées se lient aux molécules B7 (sur APC), des signaux négatifs sont envoyés dans la cellule T H, ce qui conduit à une régulation négative de l'activation des cellules TH. Il est donc suggéré que CTLA-4 joue le rôle de molécule régulatrice du lymphocyte TH activé (figure 12.8).

Cellules T avec chaînes γ / δ de ICR:

La plupart des cellules T de la circulation expriment des chaînes α et β dans leurs TCR. Mais un petit sous-ensemble (moins de 5%) de cellules T matures n'exprime pas de chaînes α / β dans leur TCR. Au lieu de cela, ils ont différentes chaînes d'addition d'amino désignées par γ et δ. Les rôles physiologiques des cellules γ / δ sont incertains. Certaines cellules T γ / δ reconnaissent des antigènes non-peptidiques dérivés de mycobactéries in vitro, et une augmentation substantielle de leur nombre a été observée chez des patients atteints de tuberculose et d’autres infections à mycobactéries.

La population de cellules γ et δ T semble être une population majeure dans la peau, l'épithélium intestinal et l'épithélium des voies respiratoires. La localisation sélective des cellules T γ / δ dans ces sites peut être liée à leur rôle dans la protection contre les microbes pénétrant dans ces sites.

Anergie:

Les molécules B7 sont exprimées de manière constitutive sur les cellules dendritiques. Mais les macrophages et les cellules B expriment les molécules B7 après leur activation. Le signal de co-stimulation (entre CD28 et B7) est essentiel pour l'activation, ainsi que pour la prolifération et la différenciation en cellules T effectrices et cellules T mémoire.

En l'absence de signal de co-stimulation (CD28 et B7), les cellules T ne prolifèrent pas malgré la liaison du complexe TCR et MHC-antigène. Un tel état non sensible de cellules T est appelé anergie. L'IL-2 est essentielle à la prolifération des lymphocytes T. L'absence de signal de co-stimulation entraîne une très faible production d'IL-2 et par conséquent, la prolifération des cellules T ne se produit pas.

Figures 12.8A et B: Régulation à la baisse de lymphocytes T activés.

(A) Resting T H cell expresses CD28 molecules on its surface. Binding of CD28 (on resting T H cell) with B7 (on APC) acts as an important co stimulatory signal for the activation of T H cell, and (B) The activated T H cell expresses molecules called CTLA- 4 on its surface. Binding between CTLA-4 (on activated T H cell) with B7 molecule (on APC) is believed to send negative signal into the T H cell, leading to the down regulation of T H cell activation

Suppressor T Lymphocytes:

Apart from helper and cytotoxic subpopulations of T cells, it is proposed that another subpopulation of T cells called suppressor T cell population also exists. Suppressor T cells are suggested to suppress the humoral and CMI responses. However, it is uncertain whether suppressor T cells really contribute a separate functional subpopulation of T cells.

T Lymphocyte Development in Thymus:

The term T cell maturation is used to denote the events within the thymus that lead to the co-ordinated expression of ICRs, co-receptors, growth factor receptors, and adhesion molecules on T cells. These events occur through interactions of T cells with thymic cells. Cytokines, especially IL-7 and thymic hormones are implicated in T cell maturation. The entire mechanisms behind the T cell maturation guided by thymic cells are not known.

Bone marrow releases progenitor T cells into the circulation. The progenitor T cells released from the bone marrow are not mature T cells. Further maturation of T cells occurs in an organ called thymus, situated in the superior mediastinum. The progenitor T cells released form bone marrow into the circulation migrates to the thymus. T cells in the thymus are also referred to as thymocytes.

Thymus is covered by a fibrous capsule from which fibrous bands (trabeculae) penetrate and divide the parenchyma of the thymus into a number of lobules. Histologically each lobule has two distinct regions, the cortex or peripheral region and medulla or central region. The cortex is further divided into an outermost (or subcapsular) cortex and inner (or deeper) cortex (Figure 5.2). The anatomic divisions mentioned above correspond to functionally distinct microenvironments, which support specific phases of thymocyte maturation.

The thymic epithelial cells in the cortex of the thymus have long (about 25 µm) cytoplasmic processes and hence they are known as dendritic epithelial cells. The dendritic epithelial cells interact with the thymocytes and guide the thymocyte differentiation into mature T cells. The thymocyte-dendritic epithelial cell interaction results in the formation of cell complexes called lymphoepithelial complexes. The lymphoepithelial complexes are also called as nurse cells. The thymic nurse cells are composed of a dendritic epithelial cell that has internalized 20 to 40 thymocytes by emperipolesis.

During its stay in the thymus, T cell receptor (TCR) gene rearrangement occurs in the thymocyte.

There are two main purposes behind the TCR-gene rearrangement:

1. TCR (transcribed by rearranged TCR gene) of a T cell should bind to self-MHC molecules [because the TCR recognizes antigen presented in association with self- MHC molecule only]. Differentiating thymocytes capable of binding to self-MHC molecules are allowed to live by a process known as positive selection of thymocytes.

2. The TCRs shouldn't bind to self-peptides of the host. If the TCR binds to a self-peptide, the host tissue itself will be destroyed [a condition known as autoimmunity]. Differentiating thymocyte whose TCR has a high-affinity for self-MHC molecule is eliminated through a process known as negative selection of thymocytes.

Thymus is divided into three anatomical regions, the subcapsular region, the cortical region, and the medullary region. The progenitor T cells from bone marrow enter the thymus and migrate to the subcapsular region. The T cell development starts in the subcapsular region. As the thymocytes differentiate, they move from subcapsular region to cortex region, and then to medullary region.

The progenitor T cells released from the bone marrow are immature T cells. The progenitor T cells do not express CD4, CD8, or TCR molecules on their surface. During their stay in thymus, the thymocytes progress through a series of differentiation stages.

Since the progenitor T cells entering the thymus lack CD4 and CD8 molecules they are called double-negative (CD4 + CD8 – ) thymocytes. The double-negative T cells differentiate and begin to express both CD4 and CD8 molecules on their surface. The thymocytes at this stage expressing both CD4 and CD8 molecules are called double-positive (CD4 + CD8 + ) thymocytes (Fig. 12.1). The double-positive thymocytes also express α and β chains of TCRs.

Positive Selection of Thymocytes:

The T cell can bind to antigen only when the antigen is presented by self-MHC molecule on APC (self-MHC restriction). During their stay in the thymus, TCR- gene rearrangement occurs in the thymocytes. If the TCR-gene rearrangement in a thymocyte results in the formation of TCR, which can bind to self-MHC molecule, such thymocyte is allowed to progress further.

Whereas, a thymocyte whose TCR is unable to bind to self-MHC molecule is eliminated (because such a thymocyte cannot bind to antigen presented by the APC, and hence is of no use to the host). The thymus allows the progression of thymocytes whose TCRs are capable of binding to self-MHC molecules by a process known as positive selection of thymocytes.

1. A double-positive thymocyte whose TCR binds to self- MHC class 1 molecule on the thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the cell stops expressing CD4 molecules and express only CDS molecules. The cell becomes a single- positive (CD8 + ) thymocyte.

2. Another double-positive thymocyte whose TCR binds to self-MHC class II molecule on thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the thymocyte stops expressing CDS molecules and express only CD4 molecules. The cell becomes a single-positive (CD4 + ) thymocyte.

3. Double-positive thymocytes that's TCRs are unable to bind to either self-MHC class I molecule or self- MHC class II molecule don't receive any surviving signals and they die by apoptosis.

Negative Selection of Thymocytes:

T cell differentiation should produce T cells, which should react with foreign antigens, but not self-antigens (If T cells capable of binding to self-antigens are released as mature T cells, they will react with self-antigens and destroy host cells). The purpose of deleting T cells capable of reacting with self-antigens is believed to be achieved through the negative selection of thymocytes.

The details of negative selection are not completely understood. In the medulla of thymus, the positively selected thymocytes interact with the self-MHC class I and class II molecules present on the surface of dendritic cells and macrophages. Some of the positively selected thymocytes have low-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules; while others have high-affinity TCRs for self-antigens presented by self- MHC molecules.

Thymocytes bearing high-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules die by apoptosis. Whereas, thymocytes that are capable of reacting with self-MHC molecule plus foreign antigen are allowed to differentiate further to attain maturity. Single-positive (CD4 + CD8 – or CD4 – CD8 + ) T cells are released into the circulation as mature T cells.

In spite of intense research, there are many questions yet to be answered with respect to the positive and negative selection of T lymphocytes in the thymus.

Superantigens and T cell Activation:

Activation of T H cell occurs when the antigen is presented in association with MHC class II molecule by the APC to the T H cell. Usually, antigens cannot activate T H cells unless the antigen is presented by the APCs. However, there are some antigens (such as bacterial toxins and retroviral proteins) that can activate T H lymphocytes without being processed and presented by APCs and such antigens are called superantigens.

The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. From outside the cells, the superantigen binds the MHC class II molecule of the APC and the p chain of TCR; and the superantigen acts as a 'clamp' between these two cells (Fig. 12.9). This binding leads to the activation of T H cell.

Upon exposure of the host to superantigens, enormous number T H cells are activated as described above. Activation of enormous number of T H cells results in sudden release of large amounts of cytokines from activated T H cells. Sudden release of large amounts of cytokines is injurious to the host and causes many severe clinical symptoms (such as toxic shock syndrome or food poisoning by Staphylococcus aureus enterotoxin).

Toxic shock syndrome (TSS):

In 1980s, toxic shock syndrome (wherein, the patient develops sudden skin rash, fever, hypotension and even death) became epidemic among young, primarily white woman during menstruation. A strong correlation between TSS and recovery of Staphylococcus aureus from vaginal cultures of affected persons was found. Most of the isolated S. aureus produced a toxin called toxic shock syndrome toxin-1.

This toxin acts as a superantigen and activates massive number of T H cells leading to sudden release of large amounts of cytokines. The sudden release of large amounts of cytokines is responsible for the symptoms. Epidemiologically, TSS was associated with the use of certain brands of hyperabsorbent tampons during menstruation. Public education and removal of such tampons from market has resulted in marked decrease in TSS incidence.

Fig. 12.9: T H cell activation by super antigen.

The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. The super antigen lies outside the T H cell and APC and binds these two ceils. Like a clamp, super antigen binds to the β chain of TCR and the MHC class II molecule on APC. This binding leads to the activation of T H cell resulting in the release of large quantities of cytokines. The sudden release of large quantities of cytokines by numerous T H cells is responsible for the clinical condition

Superantigens do not bind to the anti-genbinding site of Vβ chain of TCR, which is specific for a particular antigen only. But super antigens bind to β chain outside the variable region. Since super antigens bind outside the TCR-antigen binding cleft, any T H cell expressing a particular Vβ sequence will be activated by a super- antigen. Hence a super antigen can bind to a significant percentage (about 5%) of the total T H population in a host. Consequently massive amounts of cytokines are released leading to systemic toxicity.